山东大学团队研发“靶向钥匙” 为阿尔茨海默病治疗提供新策略|鲁大师在线看片在线播放
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中新网济南11月27日电(陈宛婷)近日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队联合北京大学、香港中文大学(深圳)、北京宣武医院等高校和医疗机构专家在《细胞》(Cell)在线发表研究论文，以大脑中作为“信号总开关”的B型胆囊收缩素受体(CCKBR)为突破口，研发出Gq偏向性激动剂3r1这把“精准钥匙”，有效改善了阿尔茨海默病(AD)患病模型的认知障碍，为该病精准治疗奠定重要基础。
阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，以记忆衰退和认知障碍为主要特征。随着病情进展，患者会逐渐丧失生活自理能力，给家庭和社会带来沉重负担。此前，该病症现有药物效果不佳或副作用明显，治疗效果不尽人意。
孙金鹏教授团队研究发现，胆囊收缩素(CCK)作为大脑中含量丰富的神经肽，在神经传递、学习记忆形成等高级脑功能调控中作用突出，其功能发挥依赖于与CCKBR的特异性结合。这一特性让研究团队将目光聚焦于CCK信号通路，探索其在AD治疗中的潜在价值。
基于对不同认知能力分期的AD患者脑脊液样本研究，研究团队把CCKBR看作大脑里的一个“信号总开关”，其连接着Gs、Gq、Gi三条不同的“信号线路”。其中，Gs和Gq两条线路是“保护线路”，激活后能起到保护神经的作用，而Gi线路则不参与神经保护。
基于这一重要发现，研究团队成功解析了CCK8s与CCKBR及三种不同G蛋白(Gs/Gq/Gi)的冷冻电镜结构，并基于此开发了Gi偏向性激动剂Lyz-866、z-44以及Gq偏向性激动剂3r1三把“靶向钥匙”。
研究团队经动物实验发现，仅3r1治疗后，小鼠的空间学习与记忆能力显著改善，Aβ斑块沉积和Tau蛋白磷酸化同步减少。转录组学进一步揭示了3r1通过CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10这一全新信号轴，从而实现神经保护的分子机制。
该研究首次阐明了CCKBR偏向性信号在AD治疗中的应用潜力，所开发的Gq偏向性激动剂3r1具有优良的药代动力学特性，为AD的精准治疗提供了全新策略，也为相关药物的后续研发奠定了重要基础。
据悉，孙金鹏教授团队长期从事药理学研究，聚焦于膜受体GPCR，在配-受体识别，药物靶点确证和膜受体药物开发等方面取得系统的原创性成果。该团队以通讯作者在Nature、Science、Cell等国际顶级期刊发表110余篇论文，研究工作为药理学的发展做出了贡献。
今年以来，孙金鹏教授团队还发表了多项研究成果，分别为：揭示G蛋白偶联受体质子感知机制和演化机制，丰富了动物适应极端环境机制的认识(Cell.2025 Feb6;188(3)：653-670.e24.)，鉴定雄激素5α-二氢睾酮的膜受体并揭示其调控肌肉收缩的作用机制(Cell.2025 Mar20;188(6)：1589-1604.e24.)，解析神经酰胺通过激活靶受体加重动脉粥样硬化的分子机制(Nature.2025 May;641(8062)：476-485.)，鉴定神经酰胺的膜受体FPR2并揭示其调控脂肪产热的作用机制(Science.2025 May;388(6746)：eado4188.)，揭示菌源代谢物Trp-CA激活MRGPRE调控改善糖尿病新机制(Cell.2025 Aug21;188(17)：4530-4548.e25.)。(完)
qingguangyanshiyizhongchangjiandeyankejibing，yishishenjingsunshangweizhuyaotezheng，yanzhongqingkuangxiakenengdaozhiyongjiuxingshilisangshi。qingguangyandefashengyuyanneiyalideshenggaomiqiexiangguan，danbingfeisuoyouqingguangyanhuanzhedouhuichuxianyanyagaodeqingkuang，yinci，gaijibingyechangbeichengwei“shiliqiezei”，yinqizaichuqiwangwangmeiyoumingxianzhengzhuang，rongyibeihuanzhehushi。qingguangyanzhuyaofenweiliangdalei：kaijiaoxingqingguangyanhebijiaoxingqingguangyan。kaijiaoxingqingguangyanshizuichangjiandeleixing，tongchangfashengzaichengrenzhong，huanzhedeyanneiyetiliudongshouzu，daozhiyanyazhujianshenggao。raner，youyuqizhengzhuangbumingxian，huanzhekenengzaiduoniandeshijianneiweichajiaodaoyanyadeshangsheng。bijiaoxingqingguangyanzejiaoweishaojian，duofashengzaiyazhourenqunzhong，changyinhongmoyujiaomozhijiandejiegouwentidaozhiyanneiyetipaichushouzu，yinfayanyajijushangsheng，bingbansuijuliedeyantong、toutong、exindengjixingzhengzhuang。qingguangyandezaoqizhenduanduiyubaohushilizhiguanzhongyao。changguiyankejianzhakeyibangzhuyishengjianceyanya、shishenjingjiankangyijishiyedebianhua。dingqiyankejianzhayouqiduiyugaofengxianrenqun（rujiazuyouqingguangyanbingshi、tangniaobinghuanzhe、changqishiyongleiguchunyaowuzhedeng）xiandeyouweizhongyao。muqian，qingguangyandezhiliaozhuyaobaokuoyaowuzhiliao、jiguangzhiliaoheshoushuzhiliao。yaowuzhiliaotongchangweishiyongjiangyanyayaowu，baokuoyanyaoshuihekoufuyaowu，mudeshijiangdiyanneiyali。jiguangzhiliaokeyitongguojiguangshoushugaishanyanneiyetidepaichu青(qing)光(guang)眼(yan)是(shi)一(yi)种(zhong)常(chang)见(jian)的(de)眼(yan)科(ke)疾(ji)病(bing)，(，)以(yi)视(shi)神(shen)经(jing)损(sun)伤(shang)为(wei)主(zhu)要(yao)特(te)征(zheng)，(，)严(yan)重(zhong)情(qing)况(kuang)下(xia)可(ke)能(neng)导(dao)致(zhi)永(yong)久(jiu)性(xing)视(shi)力(li)丧(sang)失(shi)。(。)青(qing)光(guang)眼(yan)的(de)发(fa)生(sheng)与(yu)眼(yan)内(nei)压(ya)力(li)的(de)升(sheng)高(gao)密(mi)切(qie)相(xiang)关(guan)，(，)但(dan)并(bing)非(fei)所(suo)有(you)青(qing)光(guang)眼(yan)患(huan)者(zhe)都(dou)会(hui)出(chu)现(xian)眼(yan)压(ya)高(gao)的(de)情(qing)况(kuang)，(，)因(yin)此(ci)，(，)该(gai)疾(ji)病(bing)也(ye)常(chang)被(bei)称(cheng)为(wei)“(“)视(shi)力(li)窃(qie)贼(zei)”(”)，(，)因(yin)其(qi)在(zai)初(chu)期(qi)往(wang)往(wang)没(mei)有(you)明(ming)显(xian)症(zheng)状(zhuang)，(，)容(rong)易(yi)被(bei)患(huan)者(zhe)忽(hu)视(shi)。(。)青(qing)光(guang)眼(yan)主(zhu)要(yao)分(fen)为(wei)两(liang)大(da)类(lei)：(：)开(kai)角(jiao)型(xing)青(qing)光(guang)眼(yan)和(he)闭(bi)角(jiao)型(xing)青(qing)光(guang)眼(yan)。(。)开(kai)角(jiao)型(xing)青(qing)光(guang)眼(yan)是(shi)最(zui)常(chang)见(jian)的(de)类(lei)型(xing)，(，)通(tong)常(chang)发(fa)生(sheng)在(zai)成(cheng)人(ren)中(zhong)，(，)患(huan)者(zhe)的(de)眼(yan)内(nei)液(ye)体(ti)流(liu)动(dong)受(shou)阻(zu)，(，)导(dao)致(zhi)眼(yan)压(ya)逐(zhu)渐(jian)升(sheng)高(gao)。(。)然(ran)而(er)，(，)由(you)于(yu)其(qi)症(zheng)状(zhuang)不(bu)明(ming)显(xian)，(，)患(huan)者(zhe)可(ke)能(neng)在(zai)多(duo)年(nian)的(de)时(shi)间(jian)内(nei)未(wei)察(cha)觉(jiao)到(dao)眼(yan)压(ya)的(de)上(shang)升(sheng)。(。)闭(bi)角(jiao)型(xing)青(qing)光(guang)眼(yan)则(ze)较(jiao)为(wei)少(shao)见(jian)，(，)多(duo)发(fa)生(sheng)在(zai)亚(ya)洲(zhou)人(ren)群(qun)中(zhong)，(，)常(chang)因(yin)虹(hong)膜(mo)与(yu)角(jiao)膜(mo)之(zhi)间(jian)的(de)结(jie)构(gou)问(wen)题(ti)导(dao)致(zhi)眼(yan)内(nei)液(ye)体(ti)排(pai)出(chu)受(shou)阻(zu)，(，)引(yin)发(fa)眼(yan)压(ya)急(ji)剧(ju)上(shang)升(sheng)，(，)并(bing)伴(ban)随(sui)剧(ju)烈(lie)的(de)眼(yan)痛(tong)、(、)头(tou)痛(tong)、(、)恶(e)心(xin)等(deng)急(ji)性(xing)症(zheng)状(zhuang)。(。)青(qing)光(guang)眼(yan)的(de)早(zao)期(qi)诊(zhen)断(duan)对(dui)于(yu)保(bao)护(hu)视(shi)力(li)至(zhi)关(guan)重(zhong)要(yao)。(。)常(chang)规(gui)眼(yan)科(ke)检(jian)查(zha)可(ke)以(yi)帮(bang)助(zhu)医(yi)生(sheng)检(jian)测(ce)眼(yan)压(ya)、(、)视(shi)神(shen)经(jing)健(jian)康(kang)以(yi)及(ji)视(shi)野(ye)的(de)变(bian)化(hua)。(。)定(ding)期(qi)眼(yan)科(ke)检(jian)查(zha)尤(you)其(qi)对(dui)于(yu)高(gao)风(feng)险(xian)人(ren)群(qun)（(（)如(ru)家(jia)族(zu)有(you)青(qing)光(guang)眼(yan)病(bing)史(shi)、(、)糖(tang)尿(niao)病(bing)患(huan)者(zhe)、(、)长(chang)期(qi)使(shi)用(yong)类(lei)固(gu)醇(chun)药(yao)物(wu)者(zhe)等(deng)）(）)显(xian)得(de)尤(you)为(wei)重(zhong)要(yao)。(。)目(mu)前(qian)，(，)青(qing)光(guang)眼(yan)的(de)治(zhi)疗(liao)主(zhu)要(yao)包(bao)括(kuo)药(yao)物(wu)治(zhi)疗(liao)、(、)激(ji)光(guang)治(zhi)疗(liao)和(he)手(shou)术(shu)治(zhi)疗(liao)。(。)药(yao)物(wu)治(zhi)疗(liao)通(tong)常(chang)为(wei)使(shi)用(yong)降(jiang)眼(yan)压(ya)药(yao)物(wu)，(，)包(bao)括(kuo)眼(yan)药(yao)水(shui)和(he)口(kou)服(fu)药(yao)物(wu)，(，)目(mu)的(de)是(shi)降(jiang)低(di)眼(yan)内(nei)压(ya)力(li)。(。)激(ji)光(guang)治(zhi)疗(liao)可(ke)以(yi)通(tong)过(guo)激(ji)光(guang)手(shou)术(shu)改(gai)善(shan)眼(yan)内(nei)液(ye)体(ti)的(de)排(pai)出(chu)