山东大学团队研发“靶向钥匙” 为阿尔茨海默病治疗提供新策略|精品成在人线AV无码免费看
中新网济南11月27日电(陈宛婷)近日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队联合北京大学、香港中文大学(深圳)、北京宣武医院等高校和医疗机构专家在《细胞》(Cell)在线发表研究论文，以大脑中作为“信号总开关”的B型胆囊收缩素受体(CCKBR)为突破口，研发出Gq偏向性激动剂3r1这把“精准钥匙”，有效改善了阿尔茨海默病(AD)患病模型的认知障碍，为该病精准治疗奠定重要基础。
阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，以记忆衰退和认知障碍为主要特征。随着病情进展，患者会逐渐丧失生活自理能力，给家庭和社会带来沉重负担。此前，该病症现有药物效果不佳或副作用明显，治疗效果不尽人意。
孙金鹏教授团队研究发现，胆囊收缩素(CCK)作为大脑中含量丰富的神经肽，在神经传递、学习记忆形成等高级脑功能调控中作用突出，其功能发挥依赖于与CCKBR的特异性结合。这一特性让研究团队将目光聚焦于CCK信号通路，探索其在AD治疗中的潜在价值。
基于对不同认知能力分期的AD患者脑脊液样本研究，研究团队把CCKBR看作大脑里的一个“信号总开关”，其连接着Gs、Gq、Gi三条不同的“信号线路”。其中，Gs和Gq两条线路是“保护线路”，激活后能起到保护神经的作用，而Gi线路则不参与神经保护。
基于这一重要发现，研究团队成功解析了CCK8s与CCKBR及三种不同G蛋白(Gs/Gq/Gi)的冷冻电镜结构，并基于此开发了Gi偏向性激动剂Lyz-866、z-44以及Gq偏向性激动剂3r1三把“靶向钥匙”。
研究团队经动物实验发现，仅3r1治疗后，小鼠的空间学习与记忆能力显著改善，Aβ斑块沉积和Tau蛋白磷酸化同步减少。转录组学进一步揭示了3r1通过CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10这一全新信号轴，从而实现神经保护的分子机制。
该研究首次阐明了CCKBR偏向性信号在AD治疗中的应用潜力，所开发的Gq偏向性激动剂3r1具有优良的药代动力学特性，为AD的精准治疗提供了全新策略，也为相关药物的后续研发奠定了重要基础。
据悉，孙金鹏教授团队长期从事药理学研究，聚焦于膜受体GPCR，在配-受体识别，药物靶点确证和膜受体药物开发等方面取得系统的原创性成果。该团队以通讯作者在Nature、Science、Cell等国际顶级期刊发表110余篇论文，研究工作为药理学的发展做出了贡献。
今年以来，孙金鹏教授团队还发表了多项研究成果，分别为：揭示G蛋白偶联受体质子感知机制和演化机制，丰富了动物适应极端环境机制的认识(Cell.2025 Feb6;188(3)：653-670.e24.)，鉴定雄激素5α-二氢睾酮的膜受体并揭示其调控肌肉收缩的作用机制(Cell.2025 Mar20;188(6)：1589-1604.e24.)，解析神经酰胺通过激活靶受体加重动脉粥样硬化的分子机制(Nature.2025 May;641(8062)：476-485.)，鉴定神经酰胺的膜受体FPR2并揭示其调控脂肪产热的作用机制(Science.2025 May;388(6746)：eado4188.)，揭示菌源代谢物Trp-CA激活MRGPRE调控改善糖尿病新机制(Cell.2025 Aug21;188(17)：4530-4548.e25.)。(完)
###shuangxiangqingganzhangai：lijieyuyingduishuangxiangqingganzhangai（BipolarDisorder），youchengweizaoyuzheng，shiyizhongyingxiangqingxu、nenglianghehuodongshuipingdexinlijiankangjibing。huanzhetongchanghuijingliqingxudejiduanbodong，baokuozaokuang（huoqingzaokuang）heyiyufazuo。zhezhongjibingbujinyingxianghuanzhedeshenghuozhiliang，haikenengduijiatinghepengyouzaochengshenyuandeyingxiang。####1.jibingtezhengshuangxiangqingganzhangaidezhuyaotezhengshiqingxudejiduanbodong。zaizaokuangqi，huanzhekenenghuigandaojinglichongpei、zixinxinbaopeng，shenzhihuizuochuyixiemaoxiandejueding，biruchaozhixiaofeihuobufuzerendexingwei。erzaiyiyuqi，huanzhekenenghuigandaowuwang、shiquxingqu，shenzhichuxianzishadeniantou。zhezhongqingxudejuliebianhuakenengdaozhihuanzhezaigongzuo、xuexi、renjiguanxidengfangmiandeyanzhongkunrao。####2.fazuozhouqishuangxiangqingganzhangaidefazuozhouqiyinreneryi。youxierenkenengzaijitianneijingliqingxudejuliebianhua，erlingyixierenzekenengjinglishuzhouhuoshuyuedezhengchangqingxuzhuangtaihou，youzaichuxianfazuo。lejiezhexiefazuodemoshi，duiyutiqianshibieheguanlizhengzhuangzhiguanzhongyao。####3.yingxiangyinsushuangxiangqingganzhangaidejutichengyinshangbuwanquanmingque，yanjiubiaoming，yichuan、shenjingshengwuxuehehuanjingyinsudoukenengzaifabingzhongqidaozhongyaozuoyong。jiatingzhongdejingshenweishenglishi、shenghuozhongdezhongdayalishijianyijishenghuofangshidengdoukenengduanlianbingqingdefazhanhebodong。####4.zhenduanyuzhiliaoyouxiaodezhenduanxuyaozhuanyedexinlijiankangpinggu。yishengtongchanghuigenjuhuanzhedebing#(#)#(#)#(#)双(shuang)向(xiang)情(qing)感(gan)障(zhang)碍(ai)：(：)理(li)解(jie)与(yu)应(ying)对(dui)双(shuang)向(xiang)情(qing)感(gan)障(zhang)碍(ai)（(（)B(B)i(i)p(p)o(o)l(l)a(a)r(r)D(D)i(i)s(s)o(o)r(r)d(d)e(e)r(r)）(）)，(，)又(you)称(cheng)为(wei)躁(zao)郁(yu)症(zheng)，(，)是(shi)一(yi)种(zhong)影(ying)响(xiang)情(qing)绪(xu)、(、)能(neng)量(liang)和(he)活(huo)动(dong)水(shui)平(ping)的(de)心(xin)理(li)健(jian)康(kang)疾(ji)病(bing)。(。)患(huan)者(zhe)通(tong)常(chang)会(hui)经(jing)历(li)情(qing)绪(xu)的(de)极(ji)端(duan)波(bo)动(dong)，(，)包(bao)括(kuo)躁(zao)狂(kuang)（(（)或(huo)轻(qing)躁(zao)狂(kuang)）(）)和(he)抑(yi)郁(yu)发(fa)作(zuo)。(。)这(zhe)种(zhong)疾(ji)病(bing)不(bu)仅(jin)影(ying)响(xiang)患(huan)者(zhe)的(de)生(sheng)活(huo)质(zhi)量(liang)，(，)还(hai)可(ke)能(neng)对(dui)家(jia)庭(ting)和(he)朋(peng)友(you)造(zao)成(cheng)深(shen)远(yuan)的(de)影(ying)响(xiang)。(。)#(#)#(#)#(#)#(#)1(1).(.)疾(ji)病(bing)特(te)征(zheng)双(shuang)向(xiang)情(qing)感(gan)障(zhang)碍(ai)的(de)主(zhu)要(yao)特(te)征(zheng)是(shi)情(qing)绪(xu)的(de)极(ji)端(duan)波(bo)动(dong)。(。)在(zai)躁(zao)狂(kuang)期(qi)，(，)患(huan)者(zhe)可(ke)能(neng)会(hui)感(gan)到(dao)精(jing)力(li)充(chong)沛(pei)、(、)自(zi)信(xin)心(xin)爆(bao)棚(peng)，(，)甚(shen)至(zhi)会(hui)做(zuo)出(chu)一(yi)些(xie)冒(mao)险(xian)的(de)决(jue)定(ding)，(，)比(bi)如(ru)超(chao)支(zhi)消(xiao)费(fei)或(huo)不(bu)负(fu)责(ze)任(ren)的(de)行(xing)为(wei)。(。)而(er)在(zai)抑(yi)郁(yu)期(qi)，(，)患(huan)者(zhe)可(ke)能(neng)会(hui)感(gan)到(dao)无(wu)望(wang)、(、)失(shi)去(qu)兴(xing)趣(qu)，(，)甚(shen)至(zhi)出(chu)现(xian)自(zi)杀(sha)的(de)念(nian)头(tou)。(。)这(zhe)种(zhong)情(qing)绪(xu)的(de)剧(ju)烈(lie)变(bian)化(hua)可(ke)能(neng)导(dao)致(zhi)患(huan)者(zhe)在(zai)工(gong)作(zuo)、(、)学(xue)习(xi)、(、)人(ren)际(ji)关(guan)系(xi)等(deng)方(fang)面(mian)的(de)严(yan)重(zhong)困(kun)扰(rao)。(。)#(#)#(#)#(#)#(#)2(2).(.)发(fa)作(zuo)周(zhou)期(qi)双(shuang)向(xiang)情(qing)感(gan)障(zhang)碍(ai)的(de)发(fa)作(zuo)周(zhou)期(qi)因(yin)人(ren)而(er)异(yi)。(。)有(you)些(xie)人(ren)可(ke)能(neng)在(zai)几(ji)天(tian)内(nei)经(jing)历(li)情(qing)绪(xu)的(de)剧(ju)烈(lie)变(bian)化(hua)，(，)而(er)另(ling)一(yi)些(xie)人(ren)则(ze)可(ke)能(neng)经(jing)历(li)数(shu)周(zhou)或(huo)数(shu)月(yue)的(de)正(zheng)常(chang)情(qing)绪(xu)状(zhuang)态(tai)后(hou)，(，)又(you)再(zai)出(chu)现(xian)发(fa)作(zuo)。(。)了(le)解(jie)这(zhe)些(xie)发(fa)作(zuo)的(de)模(mo)式(shi)，(，)对(dui)于(yu)提(ti)前(qian)识(shi)别(bie)和(he)管(guan)理(li)症(zheng)状(zhuang)至(zhi)关(guan)重(zhong)要(yao)。(。)#(#)#(#)#(#)#(#)3(3).(.)影(ying)响(xiang)因(yin)素(su)双(shuang)向(xiang)情(qing)感(gan)障(zhang)碍(ai)的(de)具(ju)体(ti)成(cheng)因(yin)尚(shang)不(bu)完(wan)全(quan)明(ming)确(que)，(，)研(yan)究(jiu)表(biao)明(ming)，(，)遗(yi)传(chuan)、(、)神(shen)经(jing)生(sheng)物(wu)学(xue)和(he)环(huan)境(jing)因(yin)素(su)都(dou)可(ke)能(neng)在(zai)发(fa)病(bing)中(zhong)起(qi)到(dao)重(zhong)要(yao)作(zuo)用(yong)。(。)家(jia)庭(ting)中(zhong)的(de)精(jing)神(shen)卫(wei)生(sheng)历(li)史(shi)、(、)生(sheng)活(huo)中(zhong)的(de)重(zhong)大(da)压(ya)力(li)事(shi)件(jian)以(yi)及(ji)生(sheng)活(huo)方(fang)式(shi)等(deng)都(dou)可(ke)能(neng)锻(duan)炼(lian)病(bing)情(qing)的(de)发(fa)展(zhan)和(he)波(bo)动(dong)。(。)#(#)#(#)#(#)#(#)4(4).(.)诊(zhen)断(duan)与(yu)治(zhi)疗(liao)有(you)效(xiao)的(de)诊(zhen)断(duan)需(xu)要(yao)专(zhuan)业(ye)的(de)心(xin)理(li)健(jian)康(kang)评(ping)估(gu)。(。)医(yi)生(sheng)通(tong)常(chang)会(hui)根(gen)据(ju)患(huan)者(zhe)的(de)病(bing)