饿一饿更健康?中国团队找到科学解释|日本老熟妇乱

  近年来,“轻断食”之风流行,人们通过控制进食时间让身体保持适度饥饿,以此调动脂肪、稳定血糖,清除体内的老废代谢物。这背后的原因是什么?11月13日,复旦大学雷群英团队在国际学术期刊《自然》(Nature)在线发表研究论文,提供了解释。

  这项历经近10年探索的研究,首次揭示了乙酰辅酶A作为“代谢信使”的非经典功能,突破传统认知,发现其可直接调控线粒体自噬,为克服胰腺癌KRAS抑制剂耐药提供了全新治疗靶点,在代谢生物学与肿瘤学交叉领域取得突破性进展。

  具体而言,细胞在营养匮乏时,名为“乙酰辅酶A”的“神秘信使”出动,它会绕过科学家们熟知的AMPK和mTOR这两条营养感知的“经典主干道”,独辟蹊径地将“饥饿”信号直抵细胞能量工厂——线粒体,指挥“哨兵”NLRX1作出响应。这项发现不仅解释了适度饥饿如何触发身体的积极反应,还将为未来对抗代谢性疾病、癌症乃至延缓衰老开辟了一条充满想象的全新研究道路。

  复旦大学基础医学院/肿瘤研究所教授雷群英回忆,2016年年底她就与团队成员立下“flag”:要做不依赖经典代谢感知通路的创新研究。团队模拟人体“温和饥饿”环境,用接近人体过夜饥饿的营养成分配制培养基。实验结果显示,线粒体自噬显著启动,然而此时AMPK和mTOR这两个公认的“细胞营养感知管家”并没有反应。

  “这说明细胞里藏着一条没人发现的‘新通道’,专门在生理饥饿时调控线粒体自噬。”雷群英说。

  这一突破性发现为团队注入了巨大的信心。然而,为了说服审稿人,还需要找到更多坚实的证据,明确乙酰辅酶A发挥作用的落脚点。

  肿瘤研究所助理研究员张一凡说:“为了获取足够的数据,我们开启了‘疯狂’养细胞模式,实验室的细胞柜里摆满了培养皿,最多的时候同时养了200盘细胞。”

  真正的挑战在于从海量的基因中找出那唯一的“钥匙”。

  团队动用了全基因组CRISPR/Cas9筛选技术,在两万多个基因中进行“大海捞针”式搜索,最终精准锁定了关键蛋白NLRX1。

  找到NLRX1这位“哨兵”后,一个更核心的谜题急需解答:乙酰辅酶A究竟是如何向它传递信号的?

  雷群英团队展现出了敏锐的科学直觉。他们首先排除了乙酰辅酶A的经典功能之一“乙酰化修饰”途径,转而大胆推测:两者之间可能存在一种更为直接的“对话”。

  为了印证这一猜想,团队设计了一场“分子钓鱼”:使用带有生物素标记的乙酰辅酶A作为“钓饵”,在细胞的复杂环境中进行“拉拽实验”。结果令人振奋——NLRX1果真被成功“钓”了上来,确凿证实两者能够直接结合。

  团队乘胜追击,通过更为精密的放射性配体结合实验,为这场“对话”测量出了精确的“亲和力指数”。数据显示,该指数恰好处于细胞内乙酰辅酶A的生理浓度范围,并且在与琥珀酰辅酶A、丙二酰单酰辅酶A等一众“长相相似”的分子竞争中,乙酰辅酶A与NLRX1的结合最强。

  团队得出结论:NLRX1,就是乙酰辅酶A专属独一无二的“接头哨兵”。

  基于这些证据,一条全新信号通路的清晰图景终于被勾勒出来。

  营养充足时,高浓度乙酰辅酶A如同“分子刹车”,精确地嵌入NLRX1的LRR结构域,将其牢牢锁定在“休眠”状态,阻止线粒体自噬启动。

  当营养匮乏或药物应激时,乙酰辅酶A浓度下降,“刹车”随之松开,重获自由的NLRX1立刻改变自身构象并集结成队,主动招募自噬蛋白LC3,启动对问题线粒体的选择性清除。

  为了获取实证,团队构建了无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体。结果发现,这个“失灵的刹车”导致线粒体自噬在营养充足时也变得异常活跃,就像一辆油门卡死的汽车。这一实验为乙酰辅酶A与NLRX1的相互作用提供了无可辩驳的证明。

  接着,雷群英团队将目光投向肿瘤中最常见的突变癌基因KRAS,试图用基础科学解决临床难题。

  尽管KRAS抑制剂的问世为癌症治疗带来曙光,但耐药性却成为临床的“老大难”问题。团队发现,狡猾的肿瘤细胞在KRAS抑制剂面前,竟启动了一套意想不到的“自我救护”机制:药物会下调ACLY蛋白,导致细胞内乙酰辅酶A水平下降,这一变化意外地激活了以NLRX1为核心的线粒体自噬通路。通过“大扫除”般清理掉受损的线粒体,肿瘤细胞成功减轻了药物带来的氧化应激,从而逃避杀伤、产生耐药。

  这一机制的破解,直接指明了全新的治疗方向。实验证实,敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1,能显著增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果。这意味着,针对“乙酰辅酶A-NLRX1”轴的联合治疗策略,有望成为克服KRAS突变肿瘤耐药的新方向,为癌症患者带来新的治疗希望。

  多学科积淀赋予了团队“另辟蹊径”的智慧。肿瘤研究所2020级博士生申晓说:“当我们坐在一起交流讨论,就会碰撞出很多新的想法,难题也就迎刃而解了。”

  团队没有死磕单一技术,而是灵活运用突变体实验、亲和力测定和交联聚合等多种生化手段,突破了膜蛋白结合验证、全基因组筛选等技术难题,完成了两万余个基因的无偏筛选,构建了坚实的间接证据链,最终用扎实的数据说服了《自然》期刊的审稿专家。

  孙芯芸 崔秀琴 中青报·中青网记者 魏其濛 来源:中国青年报

  2025年11月17日 08版

aizibing(AIDS),quanchenghuodexingmianyiquexianzonghezheng,shiyourenleimianyiquexianbingdu(HIV)yinqideyizhongyanzhongjibing。HIVtongguogongjihepohuairentidemianyixitong,shiganranzhedemianyilijiangdi,zuizhongkenengdaozhiaizibingdefasheng。aizibingbeirenweishiyizhongquanqiuxinggonggongweishengwenti,yingxiangleshubaiwanrendeshenghuo。shouxian,aizibingdechuanbotujingzhuyaoyousanzhong:xingchuanbo、xueyechuanbohemuyingchuanbo。xingchuanboshizuichangjiandexingshi,baokuotongguowubaohudexingjiaoganranbingdu。xueyechuanbozebaokuogongyongzhenjuhuotongguoshuxueganran,muyingchuanbozeshizhizaihuaiyun、fenmianhuoburuqijian,bingducongmutichuanbogeiyinger。lejiezhexiechuanbotujingduiyuyufangaizibingzhiguanzhongyao。qici,aizibingdezaoqizhengzhuangkenengbumingxian,dansuizhebingqingfazhan,huanzhehuichuxianyixiliejiankangwenti,baokuochixudefare、tizhongjianqing、linbajiezhongdadeng。dangmianyixitongshoudaoyanzhongsunhaishi,huanzhejiyiganrangezhongjihuixingjibing,rufeijiehe、kaboxirouliudeng,zhexiebingfazhengchangchangdaozhihuanzhedesiwang。aizibingmuqianshangwugenzhidefangfa,danyixuejieyijingyanfachukangnizhuanlubingduzhiliao(ART),nenggouyouxiaoyizhiHIVbingdudefuzhi,tigaohuanzhedeshenghuozhiliangheshouming。tongguojishidejianceheguifandezhiliao,HIVganranzhewanquankeyiguoshangjiankang、zhengchangdeshenghuo。ciwai,yufangcuoshirushiyonganquantao、jinxingdingqijiance、yijiduigaofengxianrenqunjinxingganyujiaoyu,doushikongzhiaizibingchuanbodezhongyaoshouduan。shehuiduiaizibingderenzhihetaiduyezaizhujiangaishan。guoqu,aizibing艾(ai)滋(zi)病(bing)((()A(A)I(I)D(D)S(S))()),(,)全(quan)称(cheng)获(huo)得(de)性(xing)免(mian)疫(yi)缺(que)陷(xian)综(zong)合(he)症(zheng),(,)是(shi)由(you)人(ren)类(lei)免(mian)疫(yi)缺(que)陷(xian)病(bing)毒(du)((()H(H)I(I)V(V))())引(yin)起(qi)的(de)一(yi)种(zhong)严(yan)重(zhong)疾(ji)病(bing)。(。)H(H)I(I)V(V)通(tong)过(guo)攻(gong)击(ji)和(he)破(po)坏(huai)人(ren)体(ti)的(de)免(mian)疫(yi)系(xi)统(tong),(,)使(shi)感(gan)染(ran)者(zhe)的(de)免(mian)疫(yi)力(li)降(jiang)低(di),(,)最(zui)终(zhong)可(ke)能(neng)导(dao)致(zhi)艾(ai)滋(zi)病(bing)的(de)发(fa)生(sheng)。(。)艾(ai)滋(zi)病(bing)被(bei)认(ren)为(wei)是(shi)一(yi)种(zhong)全(quan)球(qiu)性(xing)公(gong)共(gong)卫(wei)生(sheng)问(wen)题(ti),(,)影(ying)响(xiang)了(le)数(shu)百(bai)万(wan)人(ren)的(de)生(sheng)活(huo)。(。)首(shou)先(xian),(,)艾(ai)滋(zi)病(bing)的(de)传(chuan)播(bo)途(tu)径(jing)主(zhu)要(yao)有(you)三(san)种(zhong):(:)性(xing)传(chuan)播(bo)、(、)血(xue)液(ye)传(chuan)播(bo)和(he)母(mu)婴(ying)传(chuan)播(bo)。(。)性(xing)传(chuan)播(bo)是(shi)最(zui)常(chang)见(jian)的(de)形(xing)式(shi),(,)包(bao)括(kuo)通(tong)过(guo)无(wu)保(bao)护(hu)的(de)性(xing)交(jiao)感(gan)染(ran)病(bing)毒(du)。(。)血(xue)液(ye)传(chuan)播(bo)则(ze)包(bao)括(kuo)共(gong)用(yong)针(zhen)具(ju)或(huo)通(tong)过(guo)输(shu)血(xue)感(gan)染(ran),(,)母(mu)婴(ying)传(chuan)播(bo)则(ze)是(shi)指(zhi)在(zai)怀(huai)孕(yun)、(、)分(fen)娩(mian)或(huo)哺(bu)乳(ru)期(qi)间(jian),(,)病(bing)毒(du)从(cong)母(mu)体(ti)传(chuan)播(bo)给(gei)婴(ying)儿(er)。(。)了(le)解(jie)这(zhe)些(xie)传(chuan)播(bo)途(tu)径(jing)对(dui)于(yu)预(yu)防(fang)艾(ai)滋(zi)病(bing)至(zhi)关(guan)重(zhong)要(yao)。(。)其(qi)次(ci),(,)艾(ai)滋(zi)病(bing)的(de)早(zao)期(qi)症(zheng)状(zhuang)可(ke)能(neng)不(bu)明(ming)显(xian),(,)但(dan)随(sui)着(zhe)病(bing)情(qing)发(fa)展(zhan),(,)患(huan)者(zhe)会(hui)出(chu)现(xian)一(yi)系(xi)列(lie)健(jian)康(kang)问(wen)题(ti),(,)包(bao)括(kuo)持(chi)续(xu)的(de)发(fa)热(re)、(、)体(ti)重(zhong)减(jian)轻(qing)、(、)淋(lin)巴(ba)结(jie)肿(zhong)大(da)等(deng)。(。)当(dang)免(mian)疫(yi)系(xi)统(tong)受(shou)到(dao)严(yan)重(zhong)损(sun)害(hai)时(shi),(,)患(huan)者(zhe)极(ji)易(yi)感(gan)染(ran)各(ge)种(zhong)机(ji)会(hui)性(xing)疾(ji)病(bing),(,)如(ru)肺(fei)结(jie)核(he)、(、)卡(ka)波(bo)西(xi)肉(rou)瘤(liu)等(deng),(,)这(zhe)些(xie)并(bing)发(fa)症(zheng)常(chang)常(chang)导(dao)致(zhi)患(huan)者(zhe)的(de)死(si)亡(wang)。(。)艾(ai)滋(zi)病(bing)目(mu)前(qian)尚(shang)无(wu)根(gen)治(zhi)的(de)方(fang)法(fa),(,)但(dan)医(yi)学(xue)界(jie)已(yi)经(jing)研(yan)发(fa)出(chu)抗(kang)逆(ni)转(zhuan)录(lu)病(bing)毒(du)治(zhi)疗(liao)((()A(A)R(R)T(T))()),(,)能(neng)够(gou)有(you)效(xiao)抑(yi)制(zhi)H(H)I(I)V(V)病(bing)毒(du)的(de)复(fu)制(zhi),(,)提(ti)高(gao)患(huan)者(zhe)的(de)生(sheng)活(huo)质(zhi)量(liang)和(he)寿(shou)命(ming)。(。)通(tong)过(guo)及(ji)时(shi)的(de)检(jian)测(ce)和(he)规(gui)范(fan)的(de)治(zhi)疗(liao),(,)H(H)I(I)V(V)感(gan)染(ran)者(zhe)完(wan)全(quan)可(ke)以(yi)过(guo)上(shang)健(jian)康(kang)、(、)正(zheng)常(chang)的(de)生(sheng)活(huo)。(。)此(ci)外(wai),(,)预(yu)防(fang)措(cuo)施(shi)如(ru)使(shi)用(yong)安(an)全(quan)套(tao)、(、)进(jin)行(xing)定(ding)期(qi)检(jian)测(ce)、(、)以(yi)及(ji)对(dui)高(gao)风(feng)险(xian)人(ren)群(qun)进(jin)行(xing)干(gan)预(yu)教(jiao)育(yu),(,)都(dou)是(shi)控(kong)制(zhi)艾(ai)滋(zi)病(bing)传(chuan)播(bo)的(de)重(zhong)要(yao)手(shou)段(duan)。(。)社(she)会(hui)对(dui)艾(ai)滋(zi)病(bing)的(de)认(ren)知(zhi)和(he)态(tai)度(du)也(ye)在(zai)逐(zhu)渐(jian)改(gai)善(shan)。(。)过(guo)去(qu),(,)艾(ai)滋(zi)病(bing)

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