山东大学团队研发“靶向钥匙” 为阿尔茨海默病治疗提供新策略|激情综合色综合久久综合
中新网济南11月27日电(陈宛婷)近日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队联合北京大学、香港中文大学(深圳)、北京宣武医院等高校和医疗机构专家在《细胞》(Cell)在线发表研究论文，以大脑中作为“信号总开关”的B型胆囊收缩素受体(CCKBR)为突破口，研发出Gq偏向性激动剂3r1这把“精准钥匙”，有效改善了阿尔茨海默病(AD)患病模型的认知障碍，为该病精准治疗奠定重要基础。
阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，以记忆衰退和认知障碍为主要特征。随着病情进展，患者会逐渐丧失生活自理能力，给家庭和社会带来沉重负担。此前，该病症现有药物效果不佳或副作用明显，治疗效果不尽人意。
孙金鹏教授团队研究发现，胆囊收缩素(CCK)作为大脑中含量丰富的神经肽，在神经传递、学习记忆形成等高级脑功能调控中作用突出，其功能发挥依赖于与CCKBR的特异性结合。这一特性让研究团队将目光聚焦于CCK信号通路，探索其在AD治疗中的潜在价值。
基于对不同认知能力分期的AD患者脑脊液样本研究，研究团队把CCKBR看作大脑里的一个“信号总开关”，其连接着Gs、Gq、Gi三条不同的“信号线路”。其中，Gs和Gq两条线路是“保护线路”，激活后能起到保护神经的作用，而Gi线路则不参与神经保护。
基于这一重要发现，研究团队成功解析了CCK8s与CCKBR及三种不同G蛋白(Gs/Gq/Gi)的冷冻电镜结构，并基于此开发了Gi偏向性激动剂Lyz-866、z-44以及Gq偏向性激动剂3r1三把“靶向钥匙”。
研究团队经动物实验发现，仅3r1治疗后，小鼠的空间学习与记忆能力显著改善，Aβ斑块沉积和Tau蛋白磷酸化同步减少。转录组学进一步揭示了3r1通过CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10这一全新信号轴，从而实现神经保护的分子机制。
该研究首次阐明了CCKBR偏向性信号在AD治疗中的应用潜力，所开发的Gq偏向性激动剂3r1具有优良的药代动力学特性，为AD的精准治疗提供了全新策略，也为相关药物的后续研发奠定了重要基础。
据悉，孙金鹏教授团队长期从事药理学研究，聚焦于膜受体GPCR，在配-受体识别，药物靶点确证和膜受体药物开发等方面取得系统的原创性成果。该团队以通讯作者在Nature、Science、Cell等国际顶级期刊发表110余篇论文，研究工作为药理学的发展做出了贡献。
今年以来，孙金鹏教授团队还发表了多项研究成果，分别为：揭示G蛋白偶联受体质子感知机制和演化机制，丰富了动物适应极端环境机制的认识(Cell.2025 Feb6;188(3)：653-670.e24.)，鉴定雄激素5α-二氢睾酮的膜受体并揭示其调控肌肉收缩的作用机制(Cell.2025 Mar20;188(6)：1589-1604.e24.)，解析神经酰胺通过激活靶受体加重动脉粥样硬化的分子机制(Nature.2025 May;641(8062)：476-485.)，鉴定神经酰胺的膜受体FPR2并揭示其调控脂肪产热的作用机制(Science.2025 May;388(6746)：eado4188.)，揭示菌源代谢物Trp-CA激活MRGPRE调控改善糖尿病新机制(Cell.2025 Aug21;188(17)：4530-4548.e25.)。(完)
yindaoyanshinvxingshengzhixitongzhongchangjiandejibing，zhuyaobiaoxianweiyindaonianmodeyanzheng。tadefashengbujinyingxiangnvxingdeshenglijiankang，haiduixinliheshejiaohuodongchanshengyidingdefumianyingxiang。zhenduiyindaoyanderenshiyufangzhi，benwenjiangchanshuyufangcuoshidezhongyaoxing。shouxian，lejieyindaoyandebingyinduiyufangzhizhiguanzhongyao。yindaoyankeyouduozhongyinsuyinqi，baokuoxijunganran、zhenjunganran、bingduganranyijiguominfanyingdeng。qizhong，xijunxingyindaoyanhemeijunxingyindaoyanshizuiweichangjiandeleixing。xuduonvxingzaishenghuozhongduizhexiebingyinquefazugoudezhongshi，daozhijibingdefanfufazuo。yinci，tigaonvxingduiyindaoyanderenzhishuiping，youzhuyuzaoqifaxianbingxunqiuzhuanyeyiliaobangzhu。qici，baochilianghaodegerenweishengxiguanshiyufangyindaoyandeguanjian。nvxingyingdingqigenghuanneiku，xuanzetouqixinghaodemianzhicailiao，bimianshiyongguoyujinshendekuzi。ciwai，baochiwaiyinbudeganzaoheqingjieyeshiyufangcuoshizhiyi。guoduqingxihuoshiyongcijixingqiangdexiyehuipohuaiyindaoneidezhengchangjunqun，zengjiaganranfengxian。yinci，xuanzeshihedeqingjiefangshi，bingshidujinxinggerenweishenghulishibiyaode。ciwai，jiankangdeshenghuofangshitongyangzhongyao。junhengdeyinshi、shiliangdeduanlian、yijilianghaodexinlizhuangtaidounengzengqiangshentidemianyili，congerjiangdiyindaoyandefashenggailv。duiyuyijingfashengdeyindaoyan，jishijiuyibingzunxunyizhujinxingguifanzhiliao，bimianzixingyongyaohuozhetuoyanzhiliaoshijian。zongzhi，yindaoyansuiranshiyizhongchangjianjibing，dantongguozengqiangrenzhi、gaijinweishengxiguanhe阴(yin)道(dao)炎(yan)是(shi)女(nv)性(xing)生(sheng)殖(zhi)系(xi)统(tong)中(zhong)常(chang)见(jian)的(de)疾(ji)病(bing)，(，)主(zhu)要(yao)表(biao)现(xian)为(wei)阴(yin)道(dao)黏(nian)膜(mo)的(de)炎(yan)症(zheng)。(。)它(ta)的(de)发(fa)生(sheng)不(bu)仅(jin)影(ying)响(xiang)女(nv)性(xing)的(de)生(sheng)理(li)健(jian)康(kang)，(，)还(hai)对(dui)心(xin)理(li)和(he)社(she)交(jiao)活(huo)动(dong)产(chan)生(sheng)一(yi)定(ding)的(de)负(fu)面(mian)影(ying)响(xiang)。(。)针(zhen)对(dui)阴(yin)道(dao)炎(yan)的(de)认(ren)识(shi)与(yu)防(fang)治(zhi)，(，)本(ben)文(wen)将(jiang)阐(chan)述(shu)预(yu)防(fang)措(cuo)施(shi)的(de)重(zhong)要(yao)性(xing)。(。)首(shou)先(xian)，(，)了(le)解(jie)阴(yin)道(dao)炎(yan)的(de)病(bing)因(yin)对(dui)于(yu)防(fang)治(zhi)至(zhi)关(guan)重(zhong)要(yao)。(。)阴(yin)道(dao)炎(yan)可(ke)由(you)多(duo)种(zhong)因(yin)素(su)引(yin)起(qi)，(，)包(bao)括(kuo)细(xi)菌(jun)感(gan)染(ran)、(、)真(zhen)菌(jun)感(gan)染(ran)、(、)病(bing)毒(du)感(gan)染(ran)以(yi)及(ji)过(guo)敏(min)反(fan)应(ying)等(deng)。(。)其(qi)中(zhong)，(，)细(xi)菌(jun)性(xing)阴(yin)道(dao)炎(yan)和(he)霉(mei)菌(jun)性(xing)阴(yin)道(dao)炎(yan)是(shi)最(zui)为(wei)常(chang)见(jian)的(de)类(lei)型(xing)。(。)许(xu)多(duo)女(nv)性(xing)在(zai)生(sheng)活(huo)中(zhong)对(dui)这(zhe)些(xie)病(bing)因(yin)缺(que)乏(fa)足(zu)够(gou)的(de)重(zhong)视(shi)，(，)导(dao)致(zhi)疾(ji)病(bing)的(de)反(fan)复(fu)发(fa)作(zuo)。(。)因(yin)此(ci)，(，)提(ti)高(gao)女(nv)性(xing)对(dui)阴(yin)道(dao)炎(yan)的(de)认(ren)知(zhi)水(shui)平(ping)，(，)有(you)助(zhu)于(yu)早(zao)期(qi)发(fa)现(xian)并(bing)寻(xun)求(qiu)专(zhuan)业(ye)医(yi)疗(liao)帮(bang)助(zhu)。(。)其(qi)次(ci)，(，)保(bao)持(chi)良(liang)好(hao)的(de)个(ge)人(ren)卫(wei)生(sheng)习(xi)惯(guan)是(shi)预(yu)防(fang)阴(yin)道(dao)炎(yan)的(de)关(guan)键(jian)。(。)女(nv)性(xing)应(ying)定(ding)期(qi)更(geng)换(huan)内(nei)裤(ku)，(，)选(xuan)择(ze)透(tou)气(qi)性(xing)好(hao)的(de)棉(mian)质(zhi)材(cai)料(liao)，(，)避(bi)免(mian)使(shi)用(yong)过(guo)于(yu)紧(jin)身(shen)的(de)裤(ku)子(zi)。(。)此(ci)外(wai)，(，)保(bao)持(chi)外(wai)阴(yin)部(bu)的(de)干(gan)燥(zao)和(he)清(qing)洁(jie)也(ye)是(shi)预(yu)防(fang)措(cuo)施(shi)之(zhi)一(yi)。(。)过(guo)度(du)清(qing)洗(xi)或(huo)使(shi)用(yong)刺(ci)激(ji)性(xing)强(qiang)的(de)洗(xi)液(ye)会(hui)破(po)坏(huai)阴(yin)道(dao)内(nei)的(de)正(zheng)常(chang)菌(jun)群(qun)，(，)增(zeng)加(jia)感(gan)染(ran)风(feng)险(xian)。(。)因(yin)此(ci)，(，)选(xuan)择(ze)适(shi)合(he)的(de)清(qing)洁(jie)方(fang)式(shi)，(，)并(bing)适(shi)度(du)进(jin)行(xing)个(ge)人(ren)卫(wei)生(sheng)护(hu)理(li)是(shi)必(bi)要(yao)的(de)。(。)此(ci)外(wai)，(，)健(jian)康(kang)的(de)生(sheng)活(huo)方(fang)式(shi)同(tong)样(yang)重(zhong)要(yao)。(。)均(jun)衡(heng)的(de)饮(yin)食(shi)、(、)适(shi)量(liang)的(de)锻(duan)炼(lian)、(、)以(yi)及(ji)良(liang)好(hao)的(de)心(xin)理(li)状(zhuang)态(tai)都(dou)能(neng)增(zeng)强(qiang)身(shen)体(ti)的(de)免(mian)疫(yi)力(li)，(，)从(cong)而(er)降(jiang)低(di)阴(yin)道(dao)炎(yan)的(de)发(fa)生(sheng)概(gai)率(lv)。(。)对(dui)于(yu)已(yi)经(jing)发(fa)生(sheng)的(de)阴(yin)道(dao)炎(yan)，(，)及(ji)时(shi)就(jiu)医(yi)并(bing)遵(zun)循(xun)医(yi)嘱(zhu)进(jin)行(xing)规(gui)范(fan)治(zhi)疗(liao)，(，)避(bi)免(mian)自(zi)行(xing)用(yong)药(yao)或(huo)者(zhe)拖(tuo)延(yan)治(zhi)疗(liao)时(shi)间(jian)。(。)总(zong)之(zhi)，(，)阴(yin)道(dao)炎(yan)虽(sui)然(ran)是(shi)一(yi)种(zhong)常(chang)见(jian)疾(ji)病(bing)，(，)但(dan)通(tong)过(guo)增(zeng)强(qiang)认(ren)知(zhi)、(、)改(gai)进(jin)卫(wei)生(sheng)习(xi)惯(guan)和(he)